Tecnología farmacéutica I, desecación

TEMA 7: OPERACIONES BÁSICAS. DESECACION.

Desecar: extraer el líquido que contiene un sólido por medios térmicos.

En farmacia los sólidos que empleamos como materias primas deben estar secos, ya que el agua puede ser fuente de inestabilidad química. Además, también en los sólidos, el agua puede intervenir en un aumento de la contaminación microbiológica. El contenido en agua en un sólido adultera (diluye al principio activo). El contenido en agua debe ser menor al 5%, pero cada materia prima tiene un valor. Además, el proceso de secado forma parte del procesado del medicamento.

Podemos diferenciar varios tipos de secado

·         Convencional: se va a arrastrar el agua por corriente de aire calefactado. Hay que diferenciar desecación de concentración, puesto que la desecación se realiza sobre sólidos y la concentración sobre líquidos, en los que se va a eliminar el agua por ebullición o congelación

·         Liofilización.

TEORIA DEL SECADO.

Vamos a diferenciar dos aspectos:

·         Comportamiento del aire: la desecación es un proceso de transferencia líquido-gas. El vapor de agua pasa al aire atmosférico que tiene cierta humedad. La cantidad de agua que va a desecarse va a depender de la capacidad del aire de captar agua, y esta cantidad va a depender de la temperatura. Aires muy secos tendrán más capacidad de captar agua. A temperaturas más bajas tiene menor capacidad el aire de absorber agua. Humedad absoluta: gramos de agua que contiene el aire por metro cúbico a una determinada temperatura. Humedad relativa: relación de saturación. Recurrimos a los diagramas sicrométricos o diagrama de motlier. Relacionan las temperaturas con la cantidad de agua. Determinación de la humedad:

ü  Higrómetro mecánico: nos va a indicar la humedad del entorno en base a una fibra o pelo, y a la elongación de la fibra conforme a la humedad.

ü  Higrómetro eléctrico: sonda eléctrica que marca la humedad conforme a la resistividad al paso de la corriente. A mayor humedad menor resistividad.

ü  Termómetro de bulbo seco, bulbo húmedo y de rocío

§  Termómetro de rocío: sistema que se basa en un termómetro en el interior de una caja. Detrás del bulbo hay un espejo. Anotamos la temperatura del entorno y bajamos la temperatura del sistema, enfriando la caja, haciendo que se sature y se licue, apareciendo una nube (temperatura de saturación)

§  Termómetro de bulbos seco y húmedo: contamos con dos termómetros. Uno de ellos presenta una gasa seca y otro una gasa húmeda en el bulbo. Se anotan las temperaturas obtenidas y se llevan al diafragma. Si el entorno está muy seco la temperatura del bulbo húmedo será más baja que la temperatura del bulbo seco, puesto que el agua se está evaporando y enfría la temperatura del bulbo. Cuando la humedad es del 100% coincide la temperatura del bulbo seco con la del bulbo húmedo.

·         Comportamiento del sólido: tenemos que considerar la humedad total que tiene el sólido. Nos interesa conocer el comportamiento higroscópico. Definimos que la humedad de un sólido será igual al equilibrio de humedad de este sólido a una temperatura y a una humedad más la humedad libre presente en el sólido. Nunca debemos de desecar el sólido por debajo de la humedad en equilibrio, puesto que el sólido, una vez se exponga al ambiente, va a captar agua.

EQUIPOS DE SECADO

A la hora de elegir un equipo tendremos que tener en cuenta la temperatura del aire, la velocidad del aire, junto con la humedad del aire, la superficie del sólido y el espesor del sólido.

Hay dos tipos:

·         Estáticos:

ü  Estufa de desecación, armario de desecación o hasta salas de desecación. El procedimiento de desecación es por convección. Este sistema de secado puede forzar el aire por un ventilador o no, depende del tamaño del equipo. El aire se introduce desde el exterior y pasa a través de unas resistencias térmicas. A veces se emplean lámparas Infrarrojas. El aire circula por todo el equipo. El producto se dispone en bandejas perforadas, que permiten la entrada y salida del aire. Es un equipo muy económico. Por ser un sistema estático, el producto no se erosiona. El sistema permite funcionar con menores cantidades de polvo o de granulado. Es un secado lento. Este secado puede ser irregular (no es homogéneo), por lo que en el producto se pueden formar costras, que impiden que las moléculas de agua salgan a la superficie. En su flujo desde el interior del producto a la superficie pueden solubilizar algunas sustancias que se concentran en la superficie.

ü  Microondas: radiación que se encuentra entre los 300mHz y los 300 gHz. La radiación produce una interacción entre las moléculas de agua que forman dipolos y se produce entonces una energía en el producto que hace que se caliente. No se emplea demasiado en farmacia. Se pueden incluir en granuladores de un solo paso.

·         Secado dinámico

ü  Lecho fluido: el equipo es definido con anterioridad pero se elimina la adición de soluciones aglutinantes. El aire entra, se calienta y remueve las partículas. Produce un excelente movimiento de las partículas a unos 50°C. es muy rápido, sin embargo el producto se erosiona.

ü  Atomizador (Spray-Drying): se emplea para secar materias primas. Nos permite diseñar partículas y nos permite desecarlas. Se atomiza el producto (naturaleza pastosa) con gran cantidad de agua. Este producto se aerosoliza por medio de una presión con un tamaño de gotícula muy pequeño, en una cámara que se llama ciclón, que tiene un chorro de aire caliente. Estas gotículas en contacto con una corriente de aire caliente (80°C) va a permitir que el líquido se evapore. Vale para desecar productos bastante termolábiles. Este sistema puede tener diferentes cámaras o ciclones, donde se van a ir depositando por pesos o por tamaños.

Tecnología farmacéutica I, granulación

TEMA 6: OPERACIONES BÁSICAS. GRANULACIÓN.

Granulación: operación farmacéutica que va a transformar una mezcla de partículas agregadas sólidas más o menos porosas y más o menos duras. Trata de conseguir un diseño de partículas (aglomerado o granulado). Es importante. Es una operación industrial. No tiene razón de ser en oficina de farmacia. El producto farmacéutico obtenido son granulados que pueden constituir una forma farmacéutica. Van a servir para elaborar otras formas farmacéuticas (comprimidos y cápsulas).

Se evita la segregación, puesto que se diseña un aglomerado. Además este aglomerado va a mejorar las propiedades de flujo y de deslizamiento (propiedades reológicas).

Permiten o posibilitan una mejor compactación (facilita la elaboración de granulados). Van a incidir en las propiedades de comprimidos y cápsulas. Mejoran la humectación, la uniformidad de contenido, la dureza,…

Parámetros que caracterizan a un granulado:

·         Aspecto: de forma esférica y porosa, en forma filamentosa (magdaleones), compactos más o menos irregulares (briquetas)

·         Granulometría o tamaño de partícula: se puede diseñar el tamaño que se quiera, y el rango de tamaño es muy estrecho.

·         Densidad aparente específica propia para cada granulado. Se detiene a partir del volumen aparente. El volumen aparente se calcula colocando una masa determinada de gránulo o granulado, por ejemplo, en una probeta. Se calcula el peso de granulado adicionado, que se aloja de una forma aleatoria. A la altura que llega este granulado se denomina volumen aparente.

·         Densidad aparente tras compactación: el volumen aparente compactado se calcula tras someter a una vibración el soporte del granulado.

·         Friabilidad o erosionabilidad, que puede ser mayor que la de los polvos originales. Es importante que estos polvos tengan características cohesivas.

·         Humedad: en el caso de que el proceso de granulación opte por el empleo de agua.

·         Capacidad para disgregarse y disolverse.

·         Comportamiento reológico: los polvos adicionados sobre una superficie forman un ángulo de superficie menor a 45°

·         Virtud para la compresión.

Tipos de granulación:

·         Por vía humeda: vamos a incorporar una solución aglutinante de un polímero hidrofílico con propiedades adhesivas, que va a facilitar la adhesión entre las partículas. El solvente suele ser agua (agua farmacéutica o agua purificada) y caracteriza la granulación (granulación por vía acuosa o granulación acuosa). También puede ser granulación alcohólica o granulación anhidra. Depende del solvente empleado para granular. Empleamos el solvente agua por ser el más barato. El alcohol se empleará cuando el agua sea fuente de inestabilidad. La granulación por vía alcohólica es más cara, precisa de instalaciones antideflagrantes, deberá determinarse la tasa de solvente residual en la forma farmacéutica. En estos líquidos vamos a disolver los aglutinantes:

ü  Almidón: de maíz por la mejor resistencia al ataque microbiano. Se prepara en una suspensión de entre el 10% y el 20% en agua, a la manera de engrudo. Se pone el agua a hervir y se adiciona el almidón, que gelatiniza, formando una pasta transparente muy adhesiva. Es soluble solo en agua. Polímero de glucopiranosa

ü  Povidona o polivinilpirrolidona: sopore adhesivo del yodo. Puede ser soluble en agua y en alcohol y se diluye al 10%. También se emplea como expansor del plasma.

ü  Ésteres de la celulosa: las funciones alcohólicas están en forma de ésteres y éteres. La más conocida es la carboxi-metil-celulosa (CMC). La solución es al 5% y tiene excelentes propiedades adhesivas. En Europa se conoce como carmelosa. También destaca la hidroxi-propil-metil-celulosa. En Europa se conoce como hipromelosa. Se diluye al 5%. No son solubles en alcohol.

ü  Goma arábiga: no se emplea por ser fácilmente contaminable microbiológicamente y químicamente degradable.

ü  Gelatina: no se emplea. No es excesivamente adhesiva.

La proporción de la solución aglutinante con respecto a los polvos es entre un 10% y un 20% del total. Todas las soluciones aglutinantes se suelen preparar en caliente. Por vía húmeda tenemos un procedimiento clásico y dos variantes.

ü  Procedimiento clásico: realizamos una mezcla de los polvos a granular. Esta mezcla se va a realizar en sistema de mezclado dinámicos. Se pueden emplear mezcladores fijos o dinámicos. Es importante controlar la duración del proceso, así como la velocidad y el equipo. Se prepara la solución aglutinante a parte. Se añade la solución aglutinante sobre los polvos y requerimos de una amasadora, que va a ser un mezclador en sigma o un mezclador planetario. El punto de finalización es cuando tenga unas determinadas propiedades de humectación. El siguiente paso es la granulación. Esa masa se va a forzar a través de un tamiz o de unas placas perforadas, obteniendo fracciones circulares o filamentos. Estos filamentos se van a llevar a secar, para retirar el agua o alcohol incorporado. Finalmente hay que volver a tamizar sobre una maya para elegir un tamaño de gránulo.

ü  Variante 1: granulación por vía húmeda con granuladores de un solo paso. Se va a emplear una mezcladora con un pulverizador a media altura. Se adicionan las materias primas por succión sin dar lugar a contaminación. Mezclado de alta eficacia. La separación entre palas y pared es de apenas 1cm.

ü  Variante 2: granulador-secador por lecho fluido. Aspecto troncocónico. En la parte inferior entra un chorro de aire que es filtrado para evitar partículas. Puede ser también calefactado, al hacerlo pasar por unas resistencias térmicas (caudal de 4000 m³ por hora). El equipo presenta una cámara donde se produce la granulación. En la parte superior del equipo presenta un sistema de filtros que evite que al salir el aire, nos quedemos sin producto. Se denominan mangas. Ofrecen una alta superficie (no se van a colmatar con facilidad). Con un movimiento mecánico se sacuden para que el producto que pueda quedar adherido caiga. Se introducen los polvos a granular y se conecta el sistema de aire que produce un torbellino con un movimiento continuo de las partículas, que produce el mezclado. A continuación se administra la solución aglutinante, bien por la parte inferior del lecho fluido o por la parte superior. Si se administra por abajo necesita un cono (sistema Wurster) y si está en la parte superior se denomina ducha. Hay otros equipos en los cuales la adición se lleva a cabo de forma perpendicular. Se administran aproximadamente 500g de solución por minuto, variables. A continuación el aire se calefacta (en torno a 50°C) para que la evaporación del agua sea muy rápida. Toda esta energía se emplea en evaporar el agua, por lo que el gránulo no se calienta (se encuentra a unos 30°C). Finalmente, cuando el granulado va a aumentar su temperatura ya no queda agua, por lo que acaba el proceso. A continuación el producto se descarga.

·         Granulación por vía seca o granulación por precompresión. No emplea solvenes. Evitamos los inconvenientes de los solventes, y no requiere fase de secado. Los procesos son más cortos. La granulación se consigue por compactación de la masa de polvos (disminuye la compactación para los comprimidos). Las fases del proceso son:

ü  Pulverización

ü  Mezclado

ü  Compactación con dos tipos de máquinas

§  Compactadoras de rodillos

§  Máquinas de comprimir

ü  Regulación por una maya (granulación)

ü  Tamización

Los gránulos son muy densos. Este proceso se puede realizar en continuo. Equipos:

·         Compactadora de doble rodillo. Vamos a obtener una masa continua, que llega a una granuladora oscilante y finalmente se separa.

·         Máquina de comprimir: a estos comprimidos se les denomina briquetas (especie de comprimidos de unos 3cm de diámetro). A continuación se pasan por la granuladora oscilante.

Tecnología Farmacéutica I, mezclado

TEMA 5: OPERACIONES BÁSICAS: MEZCLADO.

La mezcla la definimos como la homogeneización aleatoria de un conjunto de partículas diferentes.

Mecanismos para la obtención de una mezcla:

·         Convección: las partículas que se están mezclando desplazan a las partículas ya presentes. Se producen bloques de movimientos.

·         Difusión: la mezcla se consigue porque las partículas difunden a través de un medio, ocupando los lugares vacíos.

Tipos de mezclas a considerar:

·         Mezclas perfectas: se suelen dar en líquidos. Es por ejemplo un solvente en agua, mezclada con alcohol. Es un proceso no espontáneo, no requiere energía y se consigue homogeneidad total. Ambos líquidos tienen las mismas características de hidrofilia y lipofilia.

·         Mezclas separables: dos líquidos o bien un sistema sólido-líquido en el que hace falta energía para llega a obtener la mezcla. Con el tiempo se separa. En una suspensión farmacéutica también se produce. Son sistemas difásicos

·         Mezclas estáticas: no tienen ninguna tendencia, y hace falta mucha energía para llegar a mezclarlos. Son sistemas sólido-sólido.

PARAMETROS QUE GARANTIZAN LA CONSECUCIÓN DE UNA BUENA MEZCLA

Me van a permitir elegir equipo, tiempo de agitación y velocidad de agitación:

·         Estructura del sólido: cuanto más regular es, más fácil es de conseguir una buena mezcla.

·         Distribución del tamaño de partícula: partículas de un rango de tamaños estrecho. Son más fáciles de mezclar.

·         Propiedades reológicas o de fluidez: tamaños de partícula entre 100 µm y 1000µm fluyen bien. Tamaños por debajo fluyen mal (por las cargas electrostáticas) y por encima de 1mm también fluyen mal.

·         Cargas electrostáticas que pueden producirse entre las partículas o también entre partículas y la superficie de los mezcladores. Va a provocar adherencia entre partículas. Va a suceder en micronizados.

·         Humedad: puede producir aglomeraciones entre las partículas que dificulten la homogeneización. Conviene trabajar en condición de baja humedad.

·         Proporcionalidad de los componentes: comportamientos cuya presencia esté por debajo de 0,5% se van a mezclar mal.

·         Técnicas de dilución: el material se premezcla con 9 partes del resto de los componentes

SEGREGACION

La segregación es el efecto contrario a la mezcla. Es un fenómeno que ocurre en la tecnología farmacéutica. Va a ser muy crítico cuando queremos transferir los polvos a diferentes puntos. Es como consecuencia fundamental del movimiento de los fluidos.

Factores que influyen en la segregación:

·         Tamaño de las partículas: partículas muy grandes se separan fácilmente de las pequeñas.

·         Densidad: partículas con diferente densidad provocan la segregación.

·         Forma de las partículas: factor más incidente. Las formas regulares fluyen mejor que las irregulares.

Para poder resolver los problemas que se producen pulverizamos las materias primas, consiguiendo tamaños de partículas menores de 30µm. La reducción del problema de segregación es la granulación del polvo. Conseguimos diseñar aglomerados de partículas.

EQUIPOS DE MEZCLADO PARA SÓLIDOS.

·         Mortero: vaso más pistilo. Nos permite mezclar. El movimiento tiene que ser de concuasación.

·         Bolsa de polietileno: se puede añadir un pigmento colorante, de tal manera que cuando se vea un color homogéneo en la mezcla esta será también homogénea.

A nivel industrial:

·         Contenedores fijos

·         Contenedores móviles

Tienen que definir el volumen óptimo del polvo a mezclar, que debe estar entre un 30% y un 60% del volumen del contenedor. Porcentajes mayores del 60% pueden no llegarse a mezclar todas las partículas entre sí. También es importante determinar la velocidad de mezclado. Velocidades altas pueden llegar a romper los polvos.

·         Mezcladores de contenedor fijo: el elemento fundamental para la mezcla es la disposición de las palas

ü  Mezclador en sigma o en z: se va a quedar polvo sin mezclar. Suele ser adecuado para polvos humedecidos o pastas.

ü  Reactores de alta velocidad o de un solo paso: hay un agitador en forma de onda con un espacio muy limitado de cámara de aire. Queda algo de polvo sin mezclar, que además se va a compactar. Este reactor suele tener una camisa con un líquido termostatizado.

·         Mezclador de contenedor móvil: el contenedor va a ser el que efectúe el giro, siendo muy eficaz para polvos.

ü  Mezclador en rulon: consiste en un bidón donde se disponen los polvos a mezclar. Este bidón se va a disponer sobre unos rodillos que van a efectuar un giro. El mezclador se coloca encima de los rodillos. Como consecuencia del movimiento del contenedor va a dar vueltas mezclando el polvo. Es importante disponer de un sistema de cortacorrientes. Estos tambores suelen tener un volumen de unos 200L. La construcción del bidón es en acero 104.

ü  Mezclador de doble cono: se dispone el producto a mezclar y el equipo empieza a girar. Es importante la introducción de cortacorrientes, que puedan romper la marcha del polvo. Hay veces que estos cortacorrientes disponen de movimiento propio para favorecer el mezclado de las capas.

ü  Mezclador en V: los polvos se pueden adicionar por la boca de la V. La V tiene un bastidor sobre el que se produce el giro. También dispone de un sistema de cortacorrientes.

ü  Mezclador en BIN: forma troncocónica. Sujeto a un bastidor que efectúa el movimiento. A veces está soportado en una estructura metálica. También puede disponer de un sistema contracorriente. Nos va a permitir mezclar los polvos y poderlo retirar para disponerlo encima de las máquinas de dosificación, evitando así el desmezclado. Evita contaminación cruzada.

MARCADORES DE LÍQUIDOS

Hay que tener en cuenta dos parámetros:

·         Miscibilidad: hay que comprobar la hidrofilia o lipofilia de los líquidos.

·         Viscosidad: fluidos líquidos muy viscosos requieren de una agitación muy suave.

Tenemos fundamentalmente dos sistemas:

·         Agitadores de marcha rápida:

ü  Agitación magnética: sistema a pequeña escala con líquidos poco viscosos.

ü  Palas o hélice: adecuados para líquidos poco viscosos. Puede llegar a 200 rpm. Hay que evitar la formación de vortex porque va a hacer que se incorpore aire, que puede oxidar los componentes y puede introducir burbujas que dificulten la homogeneidad del sistema. Este problema se soluciona desplazando el lugar de agitación a un lateral o inclinándolo.

ü  Turbinas: están dotadas de un estator y un rotor. El rotor es una hélice que gira a muy alta velocidad y va a producir una succión por parte del estator, homogeneizando la muestra. Si el preparado es muy viscoso no mezcla, pero no incorpora oxígeno.

·         Agitadores de marcha lenta: para líquidos muy viscosos. Llegan a las 100 o 150 rpm.

ü  Amasadora en sigma: apropiadas para mezclar pastas. Si son cremas la viscosidad es un poco más fluida.

ü  Sistema de agitación planetaria: palas con diferentes geometrías que tienen un movimiento planetario. Tienen dos movimientos: traslación y rotación. También presentan cortacorrientes para mejorar el mezclado.

Tecnología farmacéutica I, tamización

TEMA 4: OPERACIONES BÁSICAS. TAMIZACIÓN

La tamización es una operación básica que va a tener por finalidad separar las diferentes fracciones de un polvo o de una mezcla, en función de su tamaño. Con la tamización conseguimos un tamaño de polvos deseado. Facilita la dosificación y fabricación de los productos farmacéuticos. El elemento fundamental es el tamiz, que se caracteriza por ser una malla, con hilos entrecruzados u orificios de una placa perforada. Al interior de esta malla se denomina luz de malla. Esta luz de malla va a definir ese tamiz. Aunque también encontraremos sistemas que clasifican los tamices, por el número de mallas, por unidad de superficie.

La tamizadora industrial va a requerir una vibración o movimiento. Es importante establecer el tiempo de contacto y la velocidad.

Eficacia de la tamización: cociente entre el polvo que pasa a través de una determinada malla y la cantidad teórica que debería haber pasado. Puede ocurrir que parte del polvo no pase por:

·         Tamices sobrecargados o productos que no pasan

·         Existencia de fuerzas electrostáticas: en el caso de micronizados aparecer cargas electrostáticas y estas partículas se adhieren.

·         Presencia de humedad, por lo que se van a formar pastas o aglomerados entre las sustancias.

·         Forma de las partículas. Dependerá de si son partículas circulares o redondeadas. Si no se facilita el contacto la partícula no pasa.

·         Tiempo del proceso: si es escaso no pasarán todas las partículas, y si es elevado puede erosionar la partícula.

CONCEPTOS ADICIONALES

Los tamices se deben disponer en forma seriada, uno encima de otro, en forma de cascada. Al producto que pasa por un tamiz se le llama cernido, y al que no pasa se le llama rechazo. En un tamiz nos vamos a encontrar con el cernido del anterior y con el rechazo del propio tamiz. El rechazo tendrá un tamaño igual a la media aritmética entre el tamiz último por el que ha pasado y el diámetro del rechazado.

Estos tamices permiten trabajar en continuo. Es importante fijar el tiempo y el movimiento vibratorio.

DETERMINACION DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA O GRANULOMETRÍA

La determinación del tamaño de partícula es un control, no un proceso de fabricación. Me va a ser de valor definir la calidad de un producto. También me sirve para poder mejorar el proceso de la pulverización.

Para definir el tamaño de partícula tenemos que usar diferentes parámetros o diferentes apreciaciones:

·         Suponer que las partículas sean esféricas

·         Al no ser esféricas, es necesario elegir una dimensión en el espacio para determinar el tamaño.

·         Diferencias entre las partículas. No todas las partículas son iguales.

Para determinar el tamaño de partícula hay que conocer las características de la materia prima, en cuanto a toxicidad, comportamiento durante el proceso de análisis,…

Después debo elegir el procedimiento de análisis y los equipos.

Al finalizar hay que tomar una muestra de la materia prima (muestreo).

La siguiente fase será la preparación de la muestra. Hay que evitar aglomeraciones que falseen los resultados. Después se realiza el análisis de la muestra, y por último, se lleva a cabo el tratamiento de los resultados.

TECNICAS EMPLEADAS PARA DETERMINAR EL TAMAÑO DE PARTÍCULA

·         Microscopía óptica: método que consiste en disponer la muestra suspendida en un líquido, en el que no se disuelva, entre porta y cubre, y observar las partículas. Nos da un conocimiento de la forma de las partículas. Me permite discernir entre partículas de diferente naturaleza, separar o discriminar entre aglomerados de partículas. Es un método bastante exacto, para partículas principalmente entre 0,15µm y 500µm. además, se consume muy poca cantidad de muestra. Es una técnica muy tediosa y requiere de un analista experimentado. Para calcular el tamaño de la partícula se emplean el diámetro de Ferret’s o el diámetro de Martin. El diámetro equivalente de la partícula también es importante. Puedo tomar el diámetro de una esfera, el máximo, el que pase por el tamiz,…Tengo que hacer una consideración estadística. Hay varias suposiciones, entre ellas el diámetro medio equivalente aritmético (diámetro medio de las partículas medidas), el diámetro medio equivalente superficie (número de partículas por el diámetro al cuadrado, dividido por el número de partículas totales),… Para calcular el espacial puedo calcular el diámetro medio equivalente volumen superficie (juega con un espacio tridimensional y se divide entre una superficie). También puedo calcular la superficie específica (superficie total del polvo por gramo).

·         Análisis por tamización: método analítico. Es la observación de la distribución de tamaños que existen en una muestra que ha sido sometida a un proceso de tamización. Consiste en pesar una cantidad determinada y someterla a una serie de tamices que se encuentran en cascada. Al adicionar una masa de polvo se va a ir produciendo un cernido en razón de su tamaño de partícula. Es importante pesar cada fracción y asignarle un tamaño de partícula. Esté método es muy sencillo. Es un método muy rápido, aunque se necesita bastante polvo, y por debajo de 100µm el proceso es dificultoso. Para determinar el tamaño de partícula asignamos a cada tamiz un tamaño de partícula medio, que será la media aritmética entre el diámetro del tamiz uno y el diámetro del tamiz dos. El diámetro medio estadístico se determina con el sumatorio de la masa de cada tamiz por su diámetro correspondiente entre el peso total de la masa. La superficie, haciendo una suposición de que las partículas son esféricas

·         Método eléctrico o método Coulter: dispensamos la muestra en una solución iónica de NaCl (que transmite la corriente). Disponemos de un ánodo y de un cátodo. Establecemos el potencial. El equipo va a determinar la cantidad de corriente que llega al polo. El equipo detecta las “sombras” que se forman cuando la corriente choca contra una partícula, y asigna un tamaño de partícula. Para conocer el diámetro aritmético equivalente habrá que contar un número de partículas y su tamaño, dividido entre el número total. Requiere que la manipulación de la muestra sea exenta de partículas. La sustancia no se tiene que disolver.

·         Determinación por rayo láser. Es un sistema que va a incidir sobre las partículas y va a determinar el tamaño. Va a permitir determinar el tamaño de la partícula.

Tecnología farmacéutica, pulverizacion

TEMA 3: OPERACIONES BÁSICAS. PULVERIZACIÓN

 La pulverización es un proceso básico farmacéutico. Va a consistir en fragmentar un sólido en unidades de menor tamaño que las originales. Es una operación que va a resultar imprescindible, aunque a veces no se realiza puesto que se compra la materia prima ya pulverizada, ya que en la síntesis orgánica se pulveriza.

Cuando los fragmentos obtenidos son de pequeño tamaño (micras o unas pocas micras) el proceso se denomina micronización.

También hay que destacar que al disminuir el sólido su tamaño, aumenta su superficie específica, aumentando también el número de partículas.

Razones para emplear el pulverizado:

·         Posibilidad de dispersar un sólido en un líquido de forma homogénea.

·         Aumento de la velocidad de disolución del sólido

·         Poder mejorar la biodisponibilidad, si es que la velocidad de disolución es limitante del proceso de absorción.

·         Mejorar la capacidad cubriente de diferentes sólidos en formas farmacéuticas recubiertas (se necesitará menor cantidad de sólido si está bien pulverizado).

·         Mejorar la uniformidad de contenido, el reparto del sólido en una mezcla (mezcla homogénea)

·         Podemos obtener una forma farmacéutica propia (polvos)

·         Podemos favorecer procesos de reactividad química entre las sustancias (a veces no es deseable)

·         Favorecemos el proceso extractivo.

·         Cambiamos las propiedades reológicas de un sólido. Por debajo de 100 micras los sólidos no fluyen adecuadamente, ni por encima de las 1000 micras. Para formas sólidas orales las partículas deben oscilar entre 100 micras y 1000 micras.

·         Modificamos las propiedades organolépticas. El sabor del fármaco se exacerba tras el pulverizado.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DEL MATERIAL A PULVERIZAR.

·         Punto de fusión: sustancias con puntos de fusión bajos van a fundir y aglomerar si el proceso de pulverización es muy energético. Por lo general estos procesos producen calor.

·         Estructura del sólido: los materiales plásticos se van a deformar, por lo que hay que incorporar mucha velocidad de pulverización. Los materiales elásticos pulverizan con dificultad. Si son sólidos metaestables podemos producir un cambio a un sólido más estable.

·         Dureza del material y friabilidad del mismo. Grado de erosionabilidad del polvo. Hay materias primas que son duras pero se erosionan.

·         Contenido en agua del sólido. Solidos con un contenido en agua mayor al 10% van a pulverizar peor.

·         Abrasabilidad de los materiales a pulverizar. Van a desgastar los molinos de pulverización.

·         Características químicas: la corrosibilidad vendrá dada por el carácter ácido o básico del sólido a pulverizar, que puede reaccionar con la superficie del material.

·         Oxidación: materias primas fuertemente reductoras, al pulverizarse, van a tomar aire, y pueden producir reacciones de explosión.

·         Características de los equipos o molinos: deben tener una facilidad de limpieza y sanitización, y en algunos casos que se puedan esterilizar.

·         Capacidad del molino: no suelen ser de tamaño grande porque trabajan en continuo. La cámara de pulverización es pequeña, pero tanto la cámara de alimentación como la de descarga son continuos.

·         Equipo auxiliar que se pueda requerir: colector de polvos

·         Posibilidad de incorporar atmósferas inertes para desplazar el oxígeno o el agua ambiental. El sistema puede tener doble pared, para circular un fluido refrigerante.

·         Factores de seguridad: controlar la explosividad, la toxicidad al operario (mediante correcta vestimenta y sistemas de respiración autónomos) y seguir las ordenanzas legales en cuanto al aislamiento de las partes móviles.

MECANISMOS DE REDUCCIÓN DE TAMAÑO

Solo un 2% de la energía va a alcanzar el objetivo, el resto de va a diseminar, en forma de calor, vibración,…Fundamentalmente hay cuatro mecanismos:

·         Corte: reducimos el tamaño del sólido por medio de cuchillas o cizallas. De utilidad para materiales leñosos.

·         Compresión: reducción de tamaño por aplicación de una fuerza tangencial y también superficial sobre el material. Es un mecanismo de compresión suave que suele llevarse a cabo mediante rodillos.

·         Impacto: compresión con una fuerza instantánea (impacto)

·         Roce o desgaste: se va aplicando una fuerza sobre la superficie, provocando una erosión.

EQUIPOS

·         Mortero: consta de un vaso y de un mango o pistilo. El producto se pone en el interior y se pulveriza por compresión (concuasación).

·         Molinos: se caracterizan por poseer una tolva de alimentación, una cámara de compresión y una zona de descarga. Hay molinos en continuo y molinos en discontinuo.

ü  Molino de bolas: molino en el que se trabaja en discontinuo. Se introduce el producto en una cámara que posee bolas de acero (50% del volumen). La pulverización se lleva a cabo por el movimiento y colisión de las bolas que se encuentran en el interior. Si hay excesiva velocidad el producto no se va a pulverizar. La velocidad óptima debe ser tal que se produzca un movimiento de las bolas en cascada. En el interior puede obtenerse una atmósfera controlada. Al ser cerrado, no contamina el entorno, pero su limpieza es complicada y el producto queda adherido a las bolas.

ü  Molino de martillos o de cuchillas: es un sistema que trabaja en continuo. Origina tamaños en torno a 200micras. Hay un rotor con una serie de brazos que pueden terminar en mazos o bien pueden ser cuchillas. Cuando elegimos el mazo vamos a poder pulverizar materiales duros. Si elegimos cuchillas, el sistema de pulverización será un sistema de corte.

ü  Molino neumático o micronizados: tiene una forma elipsoidal. El producto se va a poner en el interior. En la parte inferir suele haber una inyección de aire. El molino es una cámara constituida en metal, donde colocaremos el producto a pulverizar. Por roce o por desgaste se producirá la disminución del tamaño. La corriente de aire pone a las partículas en movimiento. Es el procedimiento para obtener un micronizado a partir de polvos ya finos. Este molino puede trabajar en continuo o en discontinuo. El chorro de aire ejerce un efecto refrigerante a las partículas.

ü  Molino coloidal: va a servir para pulverizar pastas o sistemas líquidos que contienen a las partículas del sólido. Consta de un rotor que gira en el interior de un estator. La pulverización se va a lograr porque podemos limitar el espacio entre el rotor y el estator.

Tecnología farmacéutica I, preformulación farmacéutica

TEMA 2: PREFORMULACIÓN FARMACÉUTICA

En los años 60 y 70 se desarrollan los estudios de preformulación, con el fin de garantizar la eficacia y la seguridad de los medicamentos, mediante un control de calidad.

La industria en aquella época sacaba muchos medicamentos, pero no aseguraban su eficacia. Se necesitaba una garantía de riesgos para sacar el fármaco.

ESTUDIOS DE PREFORMULACION

Es un trabajo previo que caracteriza fisicoquímicamente y biofarmacéuticamente al principio activo, y también la influencia y modificación de estos principios activos por los excipientes y por los procesos de síntesis (su forma farmacéutica).

Para caracterizar un medicamento llevamos a cabo estudios de preformulación.

Ventajas y objeciones de la preformulacion:

·         Elección de la sal, éster,… más adecuado: todas las materias primas tienen una parte activa, pero también tienen más sustancias que hay que tener en cuenta.

·         Elegir los propios ingredientes de la formulación: excipientes más necesarios.

·         Elegir la forma farmacéutica. Si es inyectable nunca será suspensión.

·         Elegir los procesos de fabricación y síntesis de la materia prima. Por ejemplo, elegir los procesos de cristalización más adecuados.

·         Definir el material de acondicionamiento primario (MAP), o envase más apropiado.

·         Elegir los métodos analíticos más apropiados para su cuantificación (métodos separativos o no separativos)

·         Estrategia toxicológica: cuál es el límite de las sustancias relacionadas.

SOLUBILIDAD

Fórmula que pueda disolverse en nuestro sistema, que sea estable.

Tiene un doble significado: tiene el objetivo de disolver para que atraviese la membrana celular. La sustancia tiene que estar en forma molecular o disuelta.

El fármaco tiene que estar, o disuelto, o con las propiedades para que se disuelva.

Hay fármacos que deberán dosificarse en formas líquidas en disolución.

Además de conocer la solubilidad también nos interesa ver la velocidad, no solo la magnitud.

Para determinar la solubilidad se lleva a cabo un método analítico (separativo o no separativo).

El valor de la solubilidad puede cambiar con la temperatura. La solubilidad guarda relación con el grado de ionización y el pH del entorno. El 30% de los fármacos tienen carácter ácido débil. El 10% no son sustancias ionizables, y el 60% restante tiene carácter de base de Lewis.

Atendiendo a esto, podemos modificar la solubilidad, según el pKa de la sustancia y su pH.

Henderson-Hasselbach relaciona la solubilidad con el pK.

Para ácidos

Para bases

Por ejemplo:

pH=6

pKa= 4

El fármaco se disolverá porque predomina la forma ionizada. Por eso un fármaco básico se disuelve en medio ácido y viceversa.

Métodos para modificar la solubilidad (aproximación química y aproximación fisicoquímica).

Podemos actuar sobre el soluto y sobre el solvente. Teniendo en cuenta el solvente. Los solventes tienen determinado carácter de hidrofilia y lipofilia. Estas características se las conoce como momento dipolar, constante dieléctrica, parámetro de hildebran.

Cuanto mayor sea la solubilidad, mayor hidrofilia, por lo que el solvente que escogemos tiene en cuenta que semejante disuelve a semejante.

Para disolver un fármaco en un medio, tenemos que ver que ambos tengan constantes dieléctricas parecidas. Casi siempre queremos medio acuoso, y la mayoría de los fármacos son lipófilos, por lo que hay que modificarlos (aumentando la lipofilia del medio añadiendo aceite, de forma que disminuya la constante dieléctrica).

Si actúo fisicoquímicamente, no se modifica en exceso. Intervienen sobre el solvente o sobre el soluto.

INTERVENCIÓN SOBRE EL SOLUTO

·         Complejos de inclusión con β-ciclodextrinas

·         Adición de tensioactivos: en agua adoptan una conformación con menor energía. Esta constante micelar crítica origina repulsión, que provocará la ciclación del tensioactivo y se formarán micelas. Cualquier sustancia de carácter lipofílico entrará dentro de la micela.

·         Formación de sales: fármacos ácidos se disolverán mejor si están en forma de sales. La formación de sales viene a favorecer por disociación la solubilidad de especies químicas.

·         Tamaño de la partícula: va a tener influencia en una serie de propiedades. Al disminuir el tamaño, aumenta la superficie específica (superficie total por gramo de polvo). Se van a modificar las propiedades organolépticas, a menor tamaño aumenta el sabor desagradable. Se modifican las propiedades reológicas (fluidez). Partículas por debajo de 100µm tienen mala fluidez. Se va a modificar la velocidad de disolución. A menor tamaño de partícula mayor velocidad de disolución. Se modifica la estabilidad física de los polvos, disminuye el tamaño el tamaño de la partícula, se reparte mejor en el granel, aumentan los fenómenos de adsorción. Los polvos finos (menor tamaño de partícula). Cambian los requerimientos. Requieren más lubricante y suponen mayor coste económico y mayor desperdicio. Tienen mayores cargas electrostáticas.

·         Propiedades cristalinas: el estado de la materia puede ser sólido, líquido y gas. El estado sólido es el mayoritario en la industria farmacéutica. Este puede estar en forma cristalina o amorfa. La forma amorfa es caótica y no tiene una celdilla base. También se le denomina estado vítreo o pseudolíquido. Es muy inestable y es fácil romper los enlaces entre moléculas. Punto de fusión bajo y entalpia baja. Este estado, por su mayor solubilidad, es interesante en el campo de la biofarmacia.

 El estado cristalino es una celdilla base que va creciendo en las tres dimensiones. Es mucho más estable que el amorfo, y menos soluble.

Hay definidas 32 tipos de estructuras cristalinas. Pueden presentar la propiedad de polimorfismo. El 30% de las sustancias pueden tener polimorfismo.

Por ejemplo, el carbono presenta cuatro polimorfos. El diamante es el más denso y duro y no conduce la electricidad, y el grafito es resistente y conduce la electricidad.

Los polimorfos se nombran con los números romanos.

El I es el que tiene mayor punto de fusión (más estable), y así sucesivamente.

Pueden coexistir dos polimorfos, pero tiende a la forma más estable, con un aporte energético (metaestable).

Con el polimorfismo vamos a encontrar diferencias físicas (formas de los cristales, dureza,…) diferencias fisicoquímicas (higroscopía, superficie específica, absorción de polvo, velocidad de disolución, punto de fusión, biodisponibilidad,…).

Todos los excipientes grasos presentan polimorfismos y en las formas farmaceúticas puede ocurrir lo mismo.

Obtener formas cristalinas:

·         Bibliografía

·         Fundo y enfrío. La sustancia va a reordenarse, pudiendo observarse así los diferentes polimorfos.

Para obtener los morfos y amorfos hay que redirigir la síntesis:

·         Síntesis a temperatura elevada y enfriar marcando la velocidad de enfriamiento.

·         Evaporación del solvente (lento)

·         Adicionar líquido miscible pero no solvente y el fármaco lipófilo se separa

Caracterizar el polimorfismo:

·         Termimicroscopía (observar el punto de fusión).

·         Análisis térmico (análisis térmico diferencial o de barrido)

·         Difracción de rayos X

·         Espectroscopía infrarroja

Aspecto del sólido

·         Forma de los cristales

·         Fluidez de los cristales

·         Propiedades organolépticas (color, sabor, enmascarar sabores con saborizantes, etc)

La fluidez es de importancia en el procesado de las formas farmacéuticas solidas orales. En la fluidez influye el tamaño de la partícula, la forma de los cristales, la densidad y las cargas electrostáticas, como consecuencia de la existencia de partículas muy pequeñas en las que el salto de electrones es más fácil.

Compresibilidad: importante en comprimidos. Hay que tener en cuenta el comportamiento del sólido. El sólido podrá tener un comportamiento plástico cuando al ejercer presión se deforma. Comportamiento elástico cuando al ejercer presión el sólido se deforma, pero al cesar la presión vuelve a su estado y forma inicial. Los sólidos fragmentados son lo que se fragmentan al ejercer presión pero se mantiene la cohexibilidad. La compresibilidad es de interés en la proporcionalidad dentro de la forma farmacéutica.

Humedad: para determinar el contenido en agua. Trimetría de Karl-Fischer: es de interés en materia prima con un contenido en agua menor al 1%.

Pérdida de peso hasta pesada constante: la materia prima es sometida a calor y esperamos hasta que no haya variación de peso. Es de interés en materias primas con un contenido menor al 1% de agua.

El agua va a determinar su inestabilidad física, química y microbiológica. Hay que determinar la captación de agua (higroscopía)

Los sólidos higroscópicos ganan peso al captar agua. Para determinar la tendencia higroscópica pesamos unos gramos del sólido en un crisol y lo sometemos a diferentes programas de humedad ambiental. Desde 0% de humedad hasta el 100% de la misma. Tras una semana pesamos y vemos el incremento de peso.

La estabilidad de las materias primas: método analítico separativo que permite separar las materias primas de los productos de degradación. El programa de estudio será forzar las condiciones ambientales, provocar la degradación de la materia prima y la aparición de sustancias relacionadas.

También puedo emplear un programa suave.

Programa de temperatura: temperaturas altas y temperaturas suaves para identificar productos de degradación que me permitan identificar si el fármaco se degrada a temperaturas extremas.

Programa de humedad: sumergimos la materia prima en sosa o en ácidos para ver si se degrada.

También podemos someterlo a oxidación. Si la sustancia es susceptible de oxidarse frente a un medio oxidante se puede degradar. Establecemos una serie de medidas para poder inhibir este procedimiento.

Disolvemos el fármaco en una disolución acuosa del oxidante (agua oxigenada o permanganato potásico). También es importante establecer si la materia prima se degrada frente a la exposición lumínica. Se emplea luz xenón, que pone de manifiesto la aparición de sustancias relacionadas si el fármaco es sensible.

COMPATIBILIDAD DEL FÁRMACO Y EXCIPIENTES.

En conjunto también con el material de acondicionamiento. Conviene hacer pruebas tentativas por si apareciesen incompatibilidades.

Habrá que determinar todas las posibilidades, para ahorrar coste y tiempo.

Hay multitud de estudios sobre la compatibilidad de los diferentes componentes del medicamento.