TEMA 2: PREFORMULACIÓN FARMACÉUTICA
En los años 60 y 70 se
desarrollan los estudios de preformulación, con el fin de garantizar la
eficacia y la seguridad de los medicamentos, mediante un control de calidad.
La industria en aquella época
sacaba muchos medicamentos, pero no aseguraban su eficacia. Se necesitaba una
garantía de riesgos para sacar el fármaco.
ESTUDIOS DE PREFORMULACION
Es un trabajo previo que
caracteriza fisicoquímicamente y biofarmacéuticamente al principio activo, y
también la influencia y modificación de estos principios activos por los
excipientes y por los procesos de síntesis (su forma farmacéutica).
Para caracterizar un medicamento
llevamos a cabo estudios de preformulación.
Ventajas y objeciones de la
preformulacion:
·
Elección de la sal, éster,… más adecuado: todas
las materias primas tienen una parte activa, pero también tienen más sustancias
que hay que tener en cuenta.
·
Elegir los propios ingredientes de la
formulación: excipientes más necesarios.
·
Elegir la forma farmacéutica. Si es inyectable
nunca será suspensión.
·
Elegir los procesos de fabricación y síntesis de
la materia prima. Por ejemplo, elegir los procesos de cristalización más
adecuados.
·
Definir el material de acondicionamiento
primario (MAP), o envase más apropiado.
·
Elegir los métodos analíticos más apropiados
para su cuantificación (métodos separativos o no separativos)
·
Estrategia toxicológica: cuál es el límite de
las sustancias relacionadas.
SOLUBILIDAD
Fórmula que pueda disolverse en
nuestro sistema, que sea estable.
Tiene un doble significado: tiene
el objetivo de disolver para que atraviese la membrana celular. La sustancia
tiene que estar en forma molecular o disuelta.
El fármaco tiene que estar, o
disuelto, o con las propiedades para que se disuelva.
Hay fármacos que deberán
dosificarse en formas líquidas en disolución.
Además de conocer la solubilidad
también nos interesa ver la velocidad, no solo la magnitud.
Para determinar la solubilidad se
lleva a cabo un método analítico (separativo o no separativo).
El valor de la solubilidad puede
cambiar con la temperatura. La solubilidad guarda relación con el grado de
ionización y el pH del entorno. El 30% de los fármacos tienen carácter ácido
débil. El 10% no son sustancias ionizables, y el 60% restante tiene carácter de
base de Lewis.
Atendiendo a esto, podemos
modificar la solubilidad, según el pKa de la sustancia y su pH.
Henderson-Hasselbach relaciona la
solubilidad con el pK.
Para ácidos
Para bases
Por ejemplo:
pH=6
pKa= 4
El fármaco se disolverá
porque predomina la forma ionizada. Por eso un fármaco básico se disuelve en
medio ácido y viceversa.
Métodos para modificar
la solubilidad (aproximación química y aproximación fisicoquímica).
Podemos actuar sobre el
soluto y sobre el solvente. Teniendo en cuenta el solvente. Los solventes tienen
determinado carácter de hidrofilia y lipofilia. Estas características se las
conoce como momento dipolar, constante dieléctrica, parámetro de hildebran.
Cuanto mayor sea la
solubilidad, mayor hidrofilia, por lo que el solvente que escogemos tiene en
cuenta que semejante disuelve a semejante.
Para disolver un fármaco en un
medio, tenemos que ver que ambos tengan constantes dieléctricas parecidas. Casi
siempre queremos medio acuoso, y la mayoría de los fármacos son lipófilos, por
lo que hay que modificarlos (aumentando la lipofilia del medio añadiendo
aceite, de forma que disminuya la constante dieléctrica).
Si actúo fisicoquímicamente, no
se modifica en exceso. Intervienen sobre el solvente o sobre el soluto.
INTERVENCIÓN SOBRE EL SOLUTO
·
Complejos de inclusión con β-ciclodextrinas
·
Adición de tensioactivos: en agua adoptan una
conformación con menor energía. Esta constante micelar crítica origina
repulsión, que provocará la ciclación del tensioactivo y se formarán micelas.
Cualquier sustancia de carácter lipofílico entrará dentro de la micela.
·
Formación de sales: fármacos ácidos se
disolverán mejor si están en forma de sales. La formación de sales viene a
favorecer por disociación la solubilidad de especies químicas.
·
Tamaño de la partícula: va a tener influencia en
una serie de propiedades. Al disminuir el tamaño, aumenta la superficie
específica (superficie total por gramo de polvo). Se van a modificar las
propiedades organolépticas, a menor tamaño aumenta el sabor desagradable. Se
modifican las propiedades reológicas (fluidez). Partículas por debajo de 100µm
tienen mala fluidez. Se va a modificar la velocidad de disolución. A menor
tamaño de partícula mayor velocidad de disolución. Se modifica la estabilidad
física de los polvos, disminuye el tamaño el tamaño de la partícula, se reparte
mejor en el granel, aumentan los fenómenos de adsorción. Los polvos finos
(menor tamaño de partícula). Cambian los requerimientos. Requieren más
lubricante y suponen mayor coste económico y mayor desperdicio. Tienen mayores
cargas electrostáticas.
·
Propiedades cristalinas: el estado de la materia
puede ser sólido, líquido y gas. El estado sólido es el mayoritario en la
industria farmacéutica. Este puede estar en forma cristalina o amorfa. La forma
amorfa es caótica y no tiene una celdilla base. También se le denomina estado
vítreo o pseudolíquido. Es muy inestable y es fácil romper los enlaces entre
moléculas. Punto de fusión bajo y entalpia baja. Este estado, por su mayor
solubilidad, es interesante en el campo de la biofarmacia.
El estado cristalino es una celdilla base que
va creciendo en las tres dimensiones. Es mucho más estable que el amorfo, y
menos soluble.
Hay definidas 32 tipos de
estructuras cristalinas. Pueden presentar la propiedad de polimorfismo. El 30%
de las sustancias pueden tener polimorfismo.
Por ejemplo, el carbono presenta
cuatro polimorfos. El diamante es el más denso y duro y no conduce la
electricidad, y el grafito es resistente y conduce la electricidad.
Los polimorfos se nombran con los
números romanos.
El I es el que tiene mayor punto
de fusión (más estable), y así sucesivamente.
Pueden coexistir dos polimorfos,
pero tiende a la forma más estable, con un aporte energético (metaestable).
Con el polimorfismo vamos a
encontrar diferencias físicas (formas de los cristales, dureza,…) diferencias
fisicoquímicas (higroscopía, superficie específica, absorción de polvo,
velocidad de disolución, punto de fusión, biodisponibilidad,…).
Todos los excipientes grasos
presentan polimorfismos y en las formas farmaceúticas puede ocurrir lo mismo.
Obtener formas cristalinas:
·
Bibliografía
·
Fundo y enfrío. La sustancia va a reordenarse,
pudiendo observarse así los diferentes polimorfos.
Para obtener los morfos y amorfos
hay que redirigir la síntesis:
·
Síntesis a temperatura elevada y enfriar
marcando la velocidad de enfriamiento.
·
Evaporación del solvente (lento)
·
Adicionar líquido miscible pero no solvente y el
fármaco lipófilo se separa
Caracterizar el polimorfismo:
·
Termimicroscopía (observar el punto de fusión).
·
Análisis térmico (análisis térmico diferencial o
de barrido)
·
Difracción de rayos X
·
Espectroscopía infrarroja
Aspecto del sólido
·
Forma de los cristales
·
Fluidez de los cristales
·
Propiedades organolépticas (color, sabor,
enmascarar sabores con saborizantes, etc)
La fluidez es de importancia en
el procesado de las formas farmacéuticas solidas orales. En la fluidez influye
el tamaño de la partícula, la forma de los cristales, la densidad y las cargas
electrostáticas, como consecuencia de la existencia de partículas muy pequeñas
en las que el salto de electrones es más fácil.
Compresibilidad: importante en
comprimidos. Hay que tener en cuenta el comportamiento del sólido. El sólido
podrá tener un comportamiento plástico cuando al ejercer presión se deforma.
Comportamiento elástico cuando al ejercer presión el sólido se deforma, pero al
cesar la presión vuelve a su estado y forma inicial. Los sólidos fragmentados
son lo que se fragmentan al ejercer presión pero se mantiene la cohexibilidad. La
compresibilidad es de interés en la proporcionalidad dentro de la forma
farmacéutica.
Humedad: para determinar el
contenido en agua. Trimetría de Karl-Fischer: es de interés en materia prima
con un contenido en agua menor al 1%.
Pérdida de peso hasta pesada
constante: la materia prima es sometida a calor y esperamos hasta que no haya
variación de peso. Es de interés en materias primas con un contenido menor al
1% de agua.
El agua va a determinar su
inestabilidad física, química y microbiológica. Hay que determinar la captación
de agua (higroscopía)
Los sólidos higroscópicos ganan
peso al captar agua. Para determinar la tendencia higroscópica pesamos unos
gramos del sólido en un crisol y lo sometemos a diferentes programas de humedad
ambiental. Desde 0% de humedad hasta el 100% de la misma. Tras una semana
pesamos y vemos el incremento de peso.
La estabilidad de las materias
primas: método analítico separativo que permite separar las materias primas de
los productos de degradación. El programa de estudio será forzar las
condiciones ambientales, provocar la degradación de la materia prima y la
aparición de sustancias relacionadas.
También puedo emplear un programa
suave.
Programa de temperatura:
temperaturas altas y temperaturas suaves para identificar productos de
degradación que me permitan identificar si el fármaco se degrada a temperaturas
extremas.
Programa de humedad: sumergimos
la materia prima en sosa o en ácidos para ver si se degrada.
También podemos someterlo a
oxidación. Si la sustancia es susceptible de oxidarse frente a un medio
oxidante se puede degradar. Establecemos una serie de medidas para poder
inhibir este procedimiento.
Disolvemos el fármaco en una
disolución acuosa del oxidante (agua oxigenada o permanganato potásico).
También es importante establecer si la materia prima se degrada frente a la
exposición lumínica. Se emplea luz xenón, que pone de manifiesto la aparición
de sustancias relacionadas si el fármaco es sensible.
COMPATIBILIDAD DEL FÁRMACO Y
EXCIPIENTES.
En conjunto también con el
material de acondicionamiento. Conviene hacer pruebas tentativas por si
apareciesen incompatibilidades.
Habrá que determinar todas las
posibilidades, para ahorrar coste y tiempo.
Hay multitud de estudios sobre la
compatibilidad de los diferentes componentes del medicamento.
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