Tecnología Farmacéutica I, mezclado

TEMA 5: OPERACIONES BÁSICAS: MEZCLADO.

La mezcla la definimos como la homogeneización aleatoria de un conjunto de partículas diferentes.

Mecanismos para la obtención de una mezcla:

·         Convección: las partículas que se están mezclando desplazan a las partículas ya presentes. Se producen bloques de movimientos.

·         Difusión: la mezcla se consigue porque las partículas difunden a través de un medio, ocupando los lugares vacíos.

Tipos de mezclas a considerar:

·         Mezclas perfectas: se suelen dar en líquidos. Es por ejemplo un solvente en agua, mezclada con alcohol. Es un proceso no espontáneo, no requiere energía y se consigue homogeneidad total. Ambos líquidos tienen las mismas características de hidrofilia y lipofilia.

·         Mezclas separables: dos líquidos o bien un sistema sólido-líquido en el que hace falta energía para llega a obtener la mezcla. Con el tiempo se separa. En una suspensión farmacéutica también se produce. Son sistemas difásicos

·         Mezclas estáticas: no tienen ninguna tendencia, y hace falta mucha energía para llegar a mezclarlos. Son sistemas sólido-sólido.

PARAMETROS QUE GARANTIZAN LA CONSECUCIÓN DE UNA BUENA MEZCLA

Me van a permitir elegir equipo, tiempo de agitación y velocidad de agitación:

·         Estructura del sólido: cuanto más regular es, más fácil es de conseguir una buena mezcla.

·         Distribución del tamaño de partícula: partículas de un rango de tamaños estrecho. Son más fáciles de mezclar.

·         Propiedades reológicas o de fluidez: tamaños de partícula entre 100 µm y 1000µm fluyen bien. Tamaños por debajo fluyen mal (por las cargas electrostáticas) y por encima de 1mm también fluyen mal.

·         Cargas electrostáticas que pueden producirse entre las partículas o también entre partículas y la superficie de los mezcladores. Va a provocar adherencia entre partículas. Va a suceder en micronizados.

·         Humedad: puede producir aglomeraciones entre las partículas que dificulten la homogeneización. Conviene trabajar en condición de baja humedad.

·         Proporcionalidad de los componentes: comportamientos cuya presencia esté por debajo de 0,5% se van a mezclar mal.

·         Técnicas de dilución: el material se premezcla con 9 partes del resto de los componentes

SEGREGACION

La segregación es el efecto contrario a la mezcla. Es un fenómeno que ocurre en la tecnología farmacéutica. Va a ser muy crítico cuando queremos transferir los polvos a diferentes puntos. Es como consecuencia fundamental del movimiento de los fluidos.

Factores que influyen en la segregación:

·         Tamaño de las partículas: partículas muy grandes se separan fácilmente de las pequeñas.

·         Densidad: partículas con diferente densidad provocan la segregación.

·         Forma de las partículas: factor más incidente. Las formas regulares fluyen mejor que las irregulares.

Para poder resolver los problemas que se producen pulverizamos las materias primas, consiguiendo tamaños de partículas menores de 30µm. La reducción del problema de segregación es la granulación del polvo. Conseguimos diseñar aglomerados de partículas.

EQUIPOS DE MEZCLADO PARA SÓLIDOS.

·         Mortero: vaso más pistilo. Nos permite mezclar. El movimiento tiene que ser de concuasación.

·         Bolsa de polietileno: se puede añadir un pigmento colorante, de tal manera que cuando se vea un color homogéneo en la mezcla esta será también homogénea.

A nivel industrial:

·         Contenedores fijos

·         Contenedores móviles

Tienen que definir el volumen óptimo del polvo a mezclar, que debe estar entre un 30% y un 60% del volumen del contenedor. Porcentajes mayores del 60% pueden no llegarse a mezclar todas las partículas entre sí. También es importante determinar la velocidad de mezclado. Velocidades altas pueden llegar a romper los polvos.

·         Mezcladores de contenedor fijo: el elemento fundamental para la mezcla es la disposición de las palas

ü  Mezclador en sigma o en z: se va a quedar polvo sin mezclar. Suele ser adecuado para polvos humedecidos o pastas.

ü  Reactores de alta velocidad o de un solo paso: hay un agitador en forma de onda con un espacio muy limitado de cámara de aire. Queda algo de polvo sin mezclar, que además se va a compactar. Este reactor suele tener una camisa con un líquido termostatizado.

·         Mezclador de contenedor móvil: el contenedor va a ser el que efectúe el giro, siendo muy eficaz para polvos.

ü  Mezclador en rulon: consiste en un bidón donde se disponen los polvos a mezclar. Este bidón se va a disponer sobre unos rodillos que van a efectuar un giro. El mezclador se coloca encima de los rodillos. Como consecuencia del movimiento del contenedor va a dar vueltas mezclando el polvo. Es importante disponer de un sistema de cortacorrientes. Estos tambores suelen tener un volumen de unos 200L. La construcción del bidón es en acero 104.

ü  Mezclador de doble cono: se dispone el producto a mezclar y el equipo empieza a girar. Es importante la introducción de cortacorrientes, que puedan romper la marcha del polvo. Hay veces que estos cortacorrientes disponen de movimiento propio para favorecer el mezclado de las capas.

ü  Mezclador en V: los polvos se pueden adicionar por la boca de la V. La V tiene un bastidor sobre el que se produce el giro. También dispone de un sistema de cortacorrientes.

ü  Mezclador en BIN: forma troncocónica. Sujeto a un bastidor que efectúa el movimiento. A veces está soportado en una estructura metálica. También puede disponer de un sistema contracorriente. Nos va a permitir mezclar los polvos y poderlo retirar para disponerlo encima de las máquinas de dosificación, evitando así el desmezclado. Evita contaminación cruzada.

MARCADORES DE LÍQUIDOS

Hay que tener en cuenta dos parámetros:

·         Miscibilidad: hay que comprobar la hidrofilia o lipofilia de los líquidos.

·         Viscosidad: fluidos líquidos muy viscosos requieren de una agitación muy suave.

Tenemos fundamentalmente dos sistemas:

·         Agitadores de marcha rápida:

ü  Agitación magnética: sistema a pequeña escala con líquidos poco viscosos.

ü  Palas o hélice: adecuados para líquidos poco viscosos. Puede llegar a 200 rpm. Hay que evitar la formación de vortex porque va a hacer que se incorpore aire, que puede oxidar los componentes y puede introducir burbujas que dificulten la homogeneidad del sistema. Este problema se soluciona desplazando el lugar de agitación a un lateral o inclinándolo.

ü  Turbinas: están dotadas de un estator y un rotor. El rotor es una hélice que gira a muy alta velocidad y va a producir una succión por parte del estator, homogeneizando la muestra. Si el preparado es muy viscoso no mezcla, pero no incorpora oxígeno.

·         Agitadores de marcha lenta: para líquidos muy viscosos. Llegan a las 100 o 150 rpm.

ü  Amasadora en sigma: apropiadas para mezclar pastas. Si son cremas la viscosidad es un poco más fluida.

ü  Sistema de agitación planetaria: palas con diferentes geometrías que tienen un movimiento planetario. Tienen dos movimientos: traslación y rotación. También presentan cortacorrientes para mejorar el mezclado.

Tecnología farmacéutica I, tamización

TEMA 4: OPERACIONES BÁSICAS. TAMIZACIÓN

La tamización es una operación básica que va a tener por finalidad separar las diferentes fracciones de un polvo o de una mezcla, en función de su tamaño. Con la tamización conseguimos un tamaño de polvos deseado. Facilita la dosificación y fabricación de los productos farmacéuticos. El elemento fundamental es el tamiz, que se caracteriza por ser una malla, con hilos entrecruzados u orificios de una placa perforada. Al interior de esta malla se denomina luz de malla. Esta luz de malla va a definir ese tamiz. Aunque también encontraremos sistemas que clasifican los tamices, por el número de mallas, por unidad de superficie.

La tamizadora industrial va a requerir una vibración o movimiento. Es importante establecer el tiempo de contacto y la velocidad.

Eficacia de la tamización: cociente entre el polvo que pasa a través de una determinada malla y la cantidad teórica que debería haber pasado. Puede ocurrir que parte del polvo no pase por:

·         Tamices sobrecargados o productos que no pasan

·         Existencia de fuerzas electrostáticas: en el caso de micronizados aparecer cargas electrostáticas y estas partículas se adhieren.

·         Presencia de humedad, por lo que se van a formar pastas o aglomerados entre las sustancias.

·         Forma de las partículas. Dependerá de si son partículas circulares o redondeadas. Si no se facilita el contacto la partícula no pasa.

·         Tiempo del proceso: si es escaso no pasarán todas las partículas, y si es elevado puede erosionar la partícula.

CONCEPTOS ADICIONALES

Los tamices se deben disponer en forma seriada, uno encima de otro, en forma de cascada. Al producto que pasa por un tamiz se le llama cernido, y al que no pasa se le llama rechazo. En un tamiz nos vamos a encontrar con el cernido del anterior y con el rechazo del propio tamiz. El rechazo tendrá un tamaño igual a la media aritmética entre el tamiz último por el que ha pasado y el diámetro del rechazado.

Estos tamices permiten trabajar en continuo. Es importante fijar el tiempo y el movimiento vibratorio.

DETERMINACION DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA O GRANULOMETRÍA

La determinación del tamaño de partícula es un control, no un proceso de fabricación. Me va a ser de valor definir la calidad de un producto. También me sirve para poder mejorar el proceso de la pulverización.

Para definir el tamaño de partícula tenemos que usar diferentes parámetros o diferentes apreciaciones:

·         Suponer que las partículas sean esféricas

·         Al no ser esféricas, es necesario elegir una dimensión en el espacio para determinar el tamaño.

·         Diferencias entre las partículas. No todas las partículas son iguales.

Para determinar el tamaño de partícula hay que conocer las características de la materia prima, en cuanto a toxicidad, comportamiento durante el proceso de análisis,…

Después debo elegir el procedimiento de análisis y los equipos.

Al finalizar hay que tomar una muestra de la materia prima (muestreo).

La siguiente fase será la preparación de la muestra. Hay que evitar aglomeraciones que falseen los resultados. Después se realiza el análisis de la muestra, y por último, se lleva a cabo el tratamiento de los resultados.

TECNICAS EMPLEADAS PARA DETERMINAR EL TAMAÑO DE PARTÍCULA

·         Microscopía óptica: método que consiste en disponer la muestra suspendida en un líquido, en el que no se disuelva, entre porta y cubre, y observar las partículas. Nos da un conocimiento de la forma de las partículas. Me permite discernir entre partículas de diferente naturaleza, separar o discriminar entre aglomerados de partículas. Es un método bastante exacto, para partículas principalmente entre 0,15µm y 500µm. además, se consume muy poca cantidad de muestra. Es una técnica muy tediosa y requiere de un analista experimentado. Para calcular el tamaño de la partícula se emplean el diámetro de Ferret’s o el diámetro de Martin. El diámetro equivalente de la partícula también es importante. Puedo tomar el diámetro de una esfera, el máximo, el que pase por el tamiz,…Tengo que hacer una consideración estadística. Hay varias suposiciones, entre ellas el diámetro medio equivalente aritmético (diámetro medio de las partículas medidas), el diámetro medio equivalente superficie (número de partículas por el diámetro al cuadrado, dividido por el número de partículas totales),… Para calcular el espacial puedo calcular el diámetro medio equivalente volumen superficie (juega con un espacio tridimensional y se divide entre una superficie). También puedo calcular la superficie específica (superficie total del polvo por gramo).

·         Análisis por tamización: método analítico. Es la observación de la distribución de tamaños que existen en una muestra que ha sido sometida a un proceso de tamización. Consiste en pesar una cantidad determinada y someterla a una serie de tamices que se encuentran en cascada. Al adicionar una masa de polvo se va a ir produciendo un cernido en razón de su tamaño de partícula. Es importante pesar cada fracción y asignarle un tamaño de partícula. Esté método es muy sencillo. Es un método muy rápido, aunque se necesita bastante polvo, y por debajo de 100µm el proceso es dificultoso. Para determinar el tamaño de partícula asignamos a cada tamiz un tamaño de partícula medio, que será la media aritmética entre el diámetro del tamiz uno y el diámetro del tamiz dos. El diámetro medio estadístico se determina con el sumatorio de la masa de cada tamiz por su diámetro correspondiente entre el peso total de la masa. La superficie, haciendo una suposición de que las partículas son esféricas

·         Método eléctrico o método Coulter: dispensamos la muestra en una solución iónica de NaCl (que transmite la corriente). Disponemos de un ánodo y de un cátodo. Establecemos el potencial. El equipo va a determinar la cantidad de corriente que llega al polo. El equipo detecta las “sombras” que se forman cuando la corriente choca contra una partícula, y asigna un tamaño de partícula. Para conocer el diámetro aritmético equivalente habrá que contar un número de partículas y su tamaño, dividido entre el número total. Requiere que la manipulación de la muestra sea exenta de partículas. La sustancia no se tiene que disolver.

·         Determinación por rayo láser. Es un sistema que va a incidir sobre las partículas y va a determinar el tamaño. Va a permitir determinar el tamaño de la partícula.